手足口病是全球性传染病，世界大部分地区均有流行报导。1957年新西兰首次报导该病，1958年分离出柯萨奇病毒，1959年提出“手足口病”命名。美国、澳大利亚、意大利、法国、荷兰、西班牙、罗马尼亚、巴西、加拿大、德国等国家经常发生由各型柯萨奇、埃可病毒和EV 71引起的手足口病。

日本是手足口病发病较多的国家，历史上有过多次大规模流行，1969～1970年的流行以Cox A16感染为主，1973和1978年的2次流行则由EV71引起，1997～2000年手足口病在日本再度活跃，EV 71、Cox A16病毒均有分离。20世纪90年代后期，EV 71开始肆虐东亚地区。1997年马来西亚发生了主要由EV 71引起的手足口病流行，4～8月共有2628例发病，仅4～6月就有29例病人死亡，死者平均年龄1.5岁。1998年我国台湾省发生EV 71引起的手足口病和疱疹性咽峡炎暴发流行，在6月和10月两波流行中，共监测到129106例，重症病人405例，死亡78例，死亡病例大多为5岁以下的儿童，并发症包括脑炎、无菌性脑膜炎、肺水肿或肺出血、急性软瘫和心肌炎等。